2024年2月13日，一项发表于《Neurology》（中科院期刊分区1区）上的研究报告了CHANCE-2试验的1年随访结果，表明携带CYP2C19功能缺失等位基因的轻型缺血性卒中（MIS）或短暂性脑缺血发作（TIA）患者早期使用替格瑞洛联合阿司匹林双抗治疗在减少1年卒中复发风险方面优于氯吡格雷联合阿司匹林。

CHANCE-2试验表明对于携带CYP2C19功能缺失等位基因的中国MIS或TIA患者，相比于氯吡格雷联合阿司匹林双抗治疗，替格瑞洛联合阿司匹林更能降低90天卒中复发风险，且不增加中重度出血风险。

然而，CHANCE-2原始研究的随访时间是随机分组后的90天，其结果并没有提供替格瑞洛-阿司匹林双抗治疗组是否有较高的后期（90天以后）卒中发生率，超过90天以后替格瑞洛联合阿司匹林双抗治疗效果是否仍优于氯吡格雷联合阿司匹林尚不清楚。因此，本研究继续对CHANCE-2试验中的患者进行为期1年的随访，并对随访结果进行分析。

研究方法

研究对象：

本研究是对CHANCE-2试验患者进一步随访结果的分析。CHANCE-2是一项多中心、随机、双盲、平行对照试验，研究对象是携带CYP2C19功能缺失等位基因的中国MIS或TIA患者。

用药方案：

入组的患者在症状出现后24小时内按1:1的比例随机接受替格瑞洛或氯吡格雷治疗90天，其中前21天两组患者均同时服用阿司匹林；90天后的治疗根据临床医生和患者情况选择（用药方案见图1）。

图1：用药方案

主要观察指标：

疗效指标：1年随访期间新发卒中事件（包括缺血性卒中和出血性卒中）；

安全指标：1年随访期间GUSTO定义的中度和重度出血事件。

研究结果

2019年9月23日-2022年3月22日，共纳入6412例携带CYP2C19功能缺失等位基因（*2、*3）的MIS或TIA患者，其中替格瑞洛-阿司匹林组3205例，氯吡格雷-阿司匹林组3207例，共有3例在1年随访中脱落。

在90天的指定药物干预结束后，第3个月至1年内两组患者抗血小板药物的使用情况如下（见图2）：替格瑞洛联合阿司匹林、氯吡格雷联合阿司匹林、替格瑞洛单用、氯吡格雷单用、阿司匹林单用、其他抗血小板药物、未使用抗血小板药物的患者比例：替格瑞洛-阿司匹林组分别为0.09%、1.56%、0.13%、2.66%、73.65%、0.78%、21.13%；氯吡格雷-阿司匹林组分别为0.03%、1.63%、0.19%、2.60%、72.83%、0.66%、22.06%。两组患者3个月后在抗血小板药物的使用比例上无显著差异（p=0.86）。

图2： 3个月~1年内2组患者抗板药物使用比例

在1年随访期间，替格瑞洛-阿司匹林组有252例(7.91%)患者发生新发卒中，氯吡格雷-阿司匹林组有310例(9.73%)患者发生新发卒中(HR：0.80；P=0.008)；3个月以后至1年期间，两组发生新发卒中的患者分别为61例(2.07%)和67例(2.32%)(HR：0.88,p=0.48)，虽然P值不显著，但替格瑞洛-阿司匹林组新发卒中的发生率的绝对值较低。见图3。

图3：卒中（缺血性卒中和出血性卒中）发生率

在出血风险方面，中度或重度出血在替格瑞洛-阿司匹林组和氯吡格雷-阿司匹林组的发生率分别为0.53%（17例）和0.63%（20例）(HR：0.85；P=0.6097)，即两组之间中重度出血风险无显著差异。

结论与分析

该研究表明，对于携带CYP2C19功能缺失等位基因的MIS或TIA患者，在减少1年卒中复发方面，早期使用替格瑞洛联合阿司匹林双抗治疗21天优于氯吡格雷联合阿司匹林，且不增加中重度出血风险。

替格瑞洛-阿司匹林组和氯吡格雷-阿司匹林组在随访90天和随访1年期间新发卒中的发生率分别为6.0% vs 7.6%（CHANCE-2试验结果）和7.91%vs9.73%（本研究结果），相比于氯吡格雷-阿司匹林组，替格瑞洛-阿司匹林组的卒中绝对风险降低分别为1.6%和1.8%。这些数据提示在3个月后卒中复发无明显反弹，两组疗效差距在试验治疗终止后并未随着时间的推移而缩小。

同时，数据分析结果表明，替格瑞洛-阿司匹林双抗治疗优于氯吡格雷-阿司匹林的“持续”效果实际上是由患者实际接受双抗治疗的前21天观察到的结果所驱动，因为超过3个月后，两组之间的结局事件（新发卒中发生率）没有显著差异。

综上，对于CYP2C19功能缺失等位基因携带者替格瑞洛早期治疗的一年效果优于氯吡格雷。该研究进一步为MIS和TIA患者基于CYP2C19基因型制定个体化抗血小板治疗决策提供了重要依据。

参考文献：

Meng X, Wang A, Tian X, Johnston C, Li H, Bath PM, Xu Q, Zhang Y, Xie X, Jing J, Lin J, Wang Y, Zhao X, Li Z, Jiang Y, Liu L, Wang Y. One-Year Outcomes of Early Therapy With Ticagrelor vs Clopidogrel in CYP2C19 Loss-of-Function Carriers With Stroke or TIA Trial. Neurology. 2024 Feb 13;102(3):e207809. doi: 10.1212/WNL.0000000000207809. Epub 2024 Jan 5. PMID: 38181311.