共识制订背景

2023年7月，由中国中西医结合学会检验医学专业委员会、浙江省免疫学会临床免疫诊断专业委员会和浙江省药理学会治疗药物监测研究专业委员会牵头编写的国内首个他汀精准用药专家共识《SLCO1B1和ApoE基因多态性检测与他汀类药物临床应用专家共识》于《中华检验医学杂志》见刊发布，该共识以期为临床安全、合理使用他汀类药物提供指导。

他汀类药物作为心血管疾病防治的主要药物，其有效性和毒性反应常存在个体差异，可能发生不同严重程度的他汀类药物相关肌病，常导致他汀类药物依从性较差甚至停药，进而导致心血管事件及死亡率的升高。用药前检测SLCO1B1及ApoE基因多态性，将有助于实现他汀类药物的精准用药，提高调脂疗效，减少或避免药物不良反应的发生。

该共识围绕着他汀类药物相关基因组学、他汀类药物相关基因多态性检测方法学、质量控制及他汀类药物个体化用药建议一些关键问题给出了10条建议。

专家共识建议及解读

• 他汀类药物相关基因组学

共识1：

首次服用他汀类药物，用药前应检测SLCO1B1基因多态性，以减少药物不良反应发生；首次服用他汀类药物未检测SLCO1B1基因多态性，若用药过程中出现肝转氨酶升高、肌病等不良反应，建议检测SLCO1B1基因多态性分析原因。

解读：共识明确了建议SLCO1B1基因检测的2个时机，并建议检测SLCO1B1基因rs2306283（c.388A>G）和rs4149056（c.521T>C）两个位点，目的是能准确的判读SLCO1B1单倍型。其中*5和*15均属于无功能的等位基因，携带1个和2个无功能等位基因分别会导致转运体功能降低（Decreased function）和功能不良（Poor function），进而增加他汀相关肌病风险。但从个体化用药的角度，仅检测rs4149056（c.521T>C）一个位点即可实现他汀的个体化用药。原因是该位点是导致*5和*15功能改变的核心SNP（单核苷酸多态性），而rs2306283（c.388A>G）并不改变SLCO1B1的功能，其价值在对于单倍型的判读，这点从共识中的表1和药物基因变异(PharmVar)联盟数据（下图1）中就可以看出。因此，若要判别SLCO1B1基因具体二倍型，可检测以上2个位点；若仅判别SLCO1B1基因功能，实现个体化用药，可仅检测rs4149056（c.521T>C）1个位点，这样不仅实现了个体化用药，还可降低检测费用，节省患者自费或医保支出。

图1：药物基因变异(PharmVar)联盟数据截图

共识2：

首次服用他汀类药物，为评估他汀类药物治疗效果，建议在用药前检测ApoE基因多态性；启用他汀类药物治疗后，若降脂疗效不佳，建议检测ApoE基因多态性分析原因。

解读：ApoE 基因的 2 个SNP位点（388T>C、526C>T）可形成3种单倍体型，分别是ApoE2（388T‑526T）、ApoE3（388T‑526C）和ApoE4（388C‑526C），导致ApoE基因可编码3种ApoE异构体，由于ApoE异构体与脂蛋白受体的亲和力及其在体内的代谢速度不同，最终影响个体间的血脂水平。PharmGKB对ApoE基因与部分他汀类药物有效性的相关性证据进行等级划分，其中相关性级别较高的是阿托伐他汀为 2B 级，主要是与526C>T（rs7412）位点（见下图）,因此在个体化用药实践中，也有仅检测526C>T（rs7412）1个位点的情况。

表：ApoE c.526C>T与他汀类药物有效性

共识3：

他汀类药物的个体化治疗除了检测 SLCO1B1 及 ApoE 基因常见的 SNP 以外，在无法解释临床疗效和不良反应的情况下，应考虑检测 SLCO1B1 和ApoE 基因的稀有变异。

解读：研究发现，SLCO1B1*37、SLCO1B1*9影响他汀肝摄取过程，ApoE基因rs449647、rs71352238位点多态性也影响患者对他汀类药物治疗的反应。

共识4：

CYP2C9、ABCG2、ABCB1等其他基因多态性与他汀类药物安全性及有效性的相关性证据尚不充分，不建议检测 CYP2C9、ABCG2、ABCB1 等基因多态性指导他汀类药物的个体化应用。

解读：2022年PharmGKB已将瑞舒伐他汀与ABCG2基因多态性、氟伐他汀与CYP2C9基因多态性的相关性证据级别均提升至1A 级，且临床药物基因组学实施联盟（CPIC）指南也明确了这两个基因多态性对瑞舒伐他汀和氟伐他汀药代动力学的影响并推荐基于这个两个基因多态性进行瑞舒伐他汀和氟伐他汀的个体化剂量调整。考虑ABCG2 、CYP2C9基因检测，还有利于实现不同他汀品种之间的选择。

表：CPIC指南基于SLCO1B1和ABCG2基因多态性的瑞舒伐他汀用药建议

详见：https://www.pharmgkb.org/chemical/PA134308647/guidelineAnnotation/PA166262321

表：CPIC指南基于SLCO1B1和CYP2C9基因多态性的氟伐他汀用药建议

详见：https://www.pharmgkb.org/chemical/PA133950441/guidelineAnnotation/PA166262341

他汀类药物相关基因多态性检测方法学及质量控制

共识5：

他汀类药物相关基因多态性检测方法众多，但各有优缺点，实验室应根据具体情况选择合适的检测方法；鉴于荧光定量 PCR 仪器的普及，首推荧光定量PCR技术。

解读：考虑到新冠疫情之后PCR仪的普及，首推荧光定量PCR技术，这主要体现了对资源的充分利用，减少不必要的支出。但核心仍然是“实验室应根据具体情况选择合适的检测方法”，而不是不考虑实际情况而一味选择某一种方法。鉴于原位杂交方法是2015年卫健委发布的《药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南（试行）》中推荐的药物基因检测方法之一，由于其不需要进行基因扩增，操作简单，检测快速，且可以在荧光定量 PCR 仪上进行检测，因此也是一种可考虑的检测方法。

共识6：

他汀类药物相关基因检测项目应开展室内质量控制和室间质量评价；室内质量控制建议使用第三方质控品，否则需进行实验室的留样再测或其他可替代的质量控制方案；室间质量评价建议参加第三方组织的质量评价或室间比对，否则需自行组织室间比对。

解读：药物基因检测质量控制对于保证临床合理用药至关重要。建议每年参加国家卫生健康委临床检验中心组织的与他汀类药物相关基因检测相关的质量评价项目。广音公司采用的原位杂交方法检测结果准确，在众多使用广音检测试剂的医院参加的SLCO1B1基因分型的室间质量评价中，均满分通过。

他汀类药物个体化用药建议

共识7：

SLCO1B1*5及*15单倍体型携带者，在选择高强度及中等强度他汀类药物时，应依据基因型选择更适合的他汀类药物种类和剂量。若同时合并ApoE E4单倍体型携带者，建议选择他汀类药物联用其他类降脂药，或其他降脂方案，以达到更好的治疗效果。

解读：该共识的他汀剂量推荐建议中由于未考虑SLCO1B1低功能（*1a/*5、*1a/*15、*1b/*15）和SLCO1B1差功能（*5/*5、*5/*15、*15/*15）对他汀剂量影响的差异，因而与CPIC指南推荐的剂量范围存在差异（黄色底纹标注），具体如下：

共识8：

临床开展 SLCO1B1 和 ApoE 基因多态性检测用于评估他汀类药物治疗的安全性与有效性，但在他汀类药物使用期间，仍应密切监测肌酸激酶、肝功能等实验室指标。

共识9：

他汀类药物相关基因的检测结果应由专科临床药师进行解读，并根据患者的综合因素出具个体化的用药建议报告；在药物使用过程中及用药后，如出现他汀类药物安全性及有效性问题，应咨询专科临床药师，并由临床药师协助医师出具合理的药物调整方案。

共识10：

本共识相关的数据及其循证证据具有一定的局限性，后续将根据相关数据及循证证据的更新，及时修订他汀类药物相关基因检测建议及药物剂量调整建议。

展望

随着个体化医疗的不断发展，基因检测在药物治疗中的应用越来越广泛。SLCO1B1和ApoE基因在他汀类药物代谢和反应中起着关键作用，《SLCO1B1和ApoE基因多态性检测与他汀类药物临床应用专家共识》的发布，为临床安全、合理使用他汀类药物提供了重要的指导。但实际中也要考虑项目开展投入的费用和时间、患者收费和不同他汀类药物之间的选择问题。因此，如何将药物基因组学的研究成果合理地应用到具体的临床决策中，仍是一个挑战。