痴呆与阿尔茨海默病

痴呆是由脑部疾病所致的综合征，其主要类型包括阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)、血管性痴呆(Vascular dementia，VD)、帕金森病痴呆、额颞叶痴呆、路易体痴呆等。

根据世界卫生组织（WHO）的数据，全球痴呆症患者人数预计将从2019年的5500万增加到2050年的1.39亿，约60%-70%都属于AD，其中受影响的主要为老年群体。据《中国阿尔兹海默病报告（2022）》统计，AD相关死亡已上升至中国城乡居民总死亡原因中的第5位。

图1 1990年至2019年中国阿尔茨海默病及相关痴呆症死亡排名的变化

AD发病机制

目前将AD视为一种神经退化的疾病，AD患者会先从轻度的记忆功能损失逐渐发展成严重的认知功能障碍，失去与周围人与事物的交互能力，大部分病患罹患AD的原因仍然不明。

根据双胞胎和家族研究，AD的基因遗传性约为60-70%。约0.1%家族性遗传的患者为常染色体显性遗传，他们常在65岁前发病，称为早发性家族性阿尔茨海默病。前类淀粉蛋白质基因APP、早老素基因PSEN1和PSEN2是最有直接证据会导致AD的基因。

多数AD患者没有上述常染色体遗传，称为偶发型阿尔茨海默病。基因或环境因素可能是罹患此病的危险因子，如载脂蛋白E（APOE）的ε4等位基因，约有40%-80%的病患带有至少一个APOE ε4等位基因，其中杂合子的个体罹患风险增加3倍，而纯合子则增加15倍。

图2 阿尔茨海默病基因图谱

APOE ε4和阿尔茨海默病的新发现

最新的《Nature Medicine》论文中，西班牙圣保罗生物医学研究所领导的研究团队分析了来自美国国家阿尔茨海默氏症协调中心的大型病理数据集（N=3297，包括273个APOE ε4纯合子）和其他国家的阿尔茨海默病生物标志物数据集（N=10039，包括519个APOE ε4纯合子），分析结果显示：与携带APOE ε3基因的个体相比，APOE ε4纯合个体在55岁时就表现出AD的病理学特征，同时拥有高水平的AD相关生物标志物；而到65岁时，APOE ε4纯合个体中有95%的人都表现出异常的脑脊液淀粉样蛋白水平，这是AD的关键病理特征；此外大脑扫描图也显示75%的APOE ε4纯合个体拥有淀粉样蛋白堆积；同时与APOE基因的其他变异相比，APOE ε4纯合子携带者也会更早发病。这些变化与早发型AD和散发性迟发型AD群体的病发症状非常相似，作者认为APOE ε4纯合子不仅只是AD的风险因素，而更是一种致病因素，APOE ε4纯合应该被定义为AD的一种遗传形式。

图3 APOE4纯合个体会产生明显AD病理特征

图4 不同APOE单倍型患者不同年龄临床症状发作和死亡率的比较生存分析

此外，通过对APOE ε3/ε4杂合子的进一步检查，作者证实了APOE ε4的常染色体半显性效应，揭示了APOE ε4基因剂量对病理、症状发作和生物标志物变化序列的显著影响与APOE ε4/ε4和APOE ε3/ε3纯合子相比，APOE ε3/ε4杂合子始终表现出中间结果。

最终结果显示，在两性中，APOE ε4/ε4纯合子实现了定义AD遗传形式的三个主要特征——即接近全外显率、症状发作的可预测性、以及可预测的生物标志物变化序列（图5）。APOE ε4/ε4纯合子中症状发作的可预测性（发生在65.1年，95%的预测间隔为48.5-81.5年）和生物标志物变化的序列与常染色体显性遗传性阿尔茨海默病和唐氏综合征阿尔茨海默病组非常相似。

图5 APOE 4纯合被新研究定义为一种新的AD形式

该研究的局限性之一是它主要包含欧洲血统的参与者，未来的研究需要扩大到不同的人群，以便充分了解APOE ε4对AD风险的影响。

阿尔茨海默病治疗药物与APOE基因

在2024年1月9日，基于包括中国在内的全球大型III期研究Clarity AD的研究结果，用以治疗AD的药物lecanemab（仑卡奈单抗）在中国获批上市，Lecanemab获批代表了AD治疗领域的一大进展。在lecanemab获批之前，全球尚无有效阻止AD发生或逆转其进展的治疗药物，以往AD的治疗是通过药物与认知障碍治疗等手段来减轻患者症状，这些治疗手段并没有针对AD的任何根本病因。

但Lecanemab只能用于患有轻度认知障碍的人群，Lecanemab对于中度到重度AD患者的疗效并未被研究证实，因此也未被批准用于中重度患者的治疗。在使用lecanemab治疗前，需要进行以下三类必要检查：

· 临床诊断与评估：医生首先要进行诊断评估，以确诊患者的认知障碍是由AD引起的，而非其它疾病。

· 确认患者大脑是否存在淀粉样蛋白：可通过脊椎穿刺或大脑磁共振MRI检查来实现。

· 必要的基因检查排除脑出血与脑肿胀风险：例如携带一个或两个APOE ε4基因的患者，其脑出血和脑肿胀的风险更高。