前言

在呼吸系统疾病患者中，由于多药联用普遍存在，药物相互作用可能会影响药物疗效或引起不良反应。药物代谢酶，转运体活性及药物作用靶点的敏感性受遗传因素影响，导致药物疗效在个体间存在显著差异。为了应对这一挑战，通过基因检测来个性化调整用药方案，已经成为临床多重用药风险防控的关键策略，中华医学会临床药学专科分会据此制定了本共识，旨在根据最新的循证医学/药学证据，为临床医生提供个体化治疗方案制定的科学指导。

证据等级和推荐强度

采用2011版牛津循证医学中心 （Oxford Centre for Evidence-based Medicine， OCEBM）证据等级标准分级作为评价工具，对证据质量进行评价。评价标准见表1。

共识专家组根据证据评价结果，综合临床获益、患者意愿、价值观、干预成本和可及资源等因素形成推荐意见。对于未达成共识的推荐意见，由共识专家组根据投票结果确定推荐建议等级。推荐意见及意义见表2。

建议推荐

• 支气管哮喘和慢性阻塞性肺病（COPD）

支气管哮喘是一种异质性气道炎症性疾病，与气道重塑相关，临床常用治疗药物主要包括吸入性糖皮质激素（inhaled corticosteroids，ICS）、全身用激素、白三烯受体拮抗剂、β2受体激动剂、茶碱和色甘酸钠等。COPD临床常用治疗药物主要包括β2受体激动剂、ICS、抗胆碱药物和茶碱等。

推荐建议1：对于使用β2受体激动剂（沙丁胺醇和沙美特罗）治疗的支气管哮喘或慢性阻塞性肺病患者，尤其是儿童或年轻患者，推荐行ADRB2基因检测以评估患者对药物疗效反应（2级，中等推荐）。

推荐建议2：对于使用吸入性糖皮质激素（布地奈德、氟替 卡松和曲安奈德）治疗的支气管哮喘或COPD患者， 推荐行GLCCI1基因检测以评估患者对药物疗效的反应情况（2级，中等推荐）。

推荐建议3：对于使用噻托溴铵治疗的支气管哮喘或慢性阻塞性肺病患者，推荐行ADRB2 基因检测以评估患者对药物疗效的反应情况（2级，中等推荐）。

基于基因变异的支气管哮喘或COPD患者的个体化用药治疗建议见表3。

• 肺癌

肺癌化疗药物基因检测结果与疗效密切 相关，目前研究较多的与基因多态性相关的化疗药 物主要有铂类药物（顺铂、卡铂）和伊立替康。

推荐建议4：对于使用铂类药物治疗肺癌的儿童患者，推荐在用药前行TPMT *2、*3A、*3B或*3C检测。对于携带TPMT *2、*3A、*3B或*3C纯合突变型基因的患者，推荐使用卡铂，不使用顺铂，并且在用药前、用药过程中和用药后均严格监测耳毒性等不良反应的发生（2级，中等推荐）。

推荐建议5：对于使用伊立替康治疗肺癌的患者，推荐在用药前行UGT1A1*28和UGT1A1*6基因检测以确定伊立替康的给药剂量，纯合突变型或复合杂合突变型患者需调整起始剂量（1级，强推荐）。对于使用伊立替康治疗的UGT1A1*28、UGT1A1*6纯合突变型或复合杂合突变型的患者，建议调整起始剂量到常规剂量的70%，并根据患者的耐受性（中性粒细胞计数）逐步调整剂量；单独杂合突变型患者可不减少起始剂量（2级，强推荐）。

与顺铂/卡铂和伊立替康相关的基因变异情况见表4；基于基因变异的肺癌患者的个体化用药治疗建议见表5。

伊立替康个体化用药小结

• 肺栓塞

肺栓塞的临床常用口服抗凝药物有华 法林和新型口服抗凝药物（new oral anticoagulant， NOAC），目前药物基因组学的相关研究主要针对华法林和达比加群酯。

推荐建议6：对于肺栓塞合并出血风险高、国际标准化比值（INR）高于正常范围、具有华法林相关出血史的患者，推荐在华法林开始治疗前或2周内检测VKORC1（1639G>A）、CYP2C9*3（1075A>C）的基因型，以确定华法林的给药剂量（1级，强推荐）。检测CYP4F2*3（1297C>T）的基因型用于确定华法林剂量（1级，中等推荐）。

推荐建议7：对于使用达比加群酯出现肺栓塞的患者，推荐行CES1 的rs2244613基因型检测以指导用药（2级，中等推荐）。

基于基因变异的肺栓塞患者的个体化用药治疗 建议见表7。

华法林个体化用药小结

• 肺部真菌感染

临床上常用于治疗肺部真菌感染的药物为三唑类药物，包括伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑、泊沙康唑和艾沙康唑等，该类药物主要经过细胞色素P450酶系代谢，其中伏立康唑药物代谢酶的基因多态性具有重要的临床意义。

推荐建议8：对于伏立康唑疗效不佳或者出现药物不良反应的肺部真菌感染患者，推荐行CYP2C19 基因检测（1级，强推荐）。

基于CYP2C19 基因变异的肺部真菌感染患者伏立康唑个体化用药治疗建议见表9。

推荐建议9：

①伏立康唑与免疫抑制剂环孢素、他克莫司联用时，环孢素和他克莫司需调整剂量。避免与西罗莫司合用（1级，强推荐）。

②泊沙康唑与免疫抑制剂环孢素、他克莫司联用时，环孢素和他克莫司需调整剂量。避免与西罗莫司合用（1级，强推荐）。

三唑类药物与免疫抑制剂联合使用的给药剂量 调整的推荐建议见表10。

推荐建议10：

①伏立康唑与他汀类药物联合使用时，建议优先选择不经CYP3A4酶代谢的他汀类药物（瑞舒伐他汀、普伐他汀和氟伐他汀等）（1级，强推荐）。

②泊沙康唑禁止与经 CYP3A4酶代谢的他汀类药物（阿托伐他汀、辛伐他汀和洛伐他汀等）联合使用，建议选择不经CYP3A4酶代谢的他汀类药物（瑞舒伐他汀、普伐他汀和氟伐他汀）（1级，强推荐）。

基于三唑类药物与他汀类药物联合使用的推荐建议见表11。

• 肺栓塞合并冠心病

肺栓塞合并冠心病在经皮冠脉介入手术（percutaneous coronary intervention，PCI）患者中广泛存在，治疗肺栓塞合并冠心病时往往需要将华法林、NOAC 与阿司匹林、氯吡格雷和替格瑞洛联合使用。

推荐建议11：对于肺栓塞合并冠心病的患者，使用氯吡格雷联合利伐沙班治疗时，需要监测出血风险，必要时进行CYP2C19 基因检测（2 级，强推荐）。

• 侵袭性肺曲霉病合并消化性溃疡

当患者罹患侵袭性肺曲霉病合并消化性溃疡时，可能需要联合使用伏立康唑与质子泵抑制剂。

推荐建议12：对于伏立康唑与质子泵抑制剂联用的侵袭性肺曲霉病合并消化性 溃疡的患者，伏立康唑药物浓度与疗效同时受到药物代谢酶CYP2C19 基因变异和联用药物的影响，建议根据CYP2C19 基因多态性检测结果调整伏立康唑的起始剂量，并加强伏立康唑药物浓度监测（2级，强推荐）。

基于CYP2C19 基因变异的伏立康唑与兰索拉唑、奥美拉唑联用的建议见表12。

• 呼吸系统疾病合并激素性股骨头坏死

糖皮质激素（adreno-cortical hormones，GCs）在呼吸系统疾病中应用广泛，但长期或大剂量使用，易引起多种不良反应。激素性股骨头坏死（steroid induced osteonecrosis od femoral head，SONFH）的发病机制为长期使用或短期大量使用GCs后造成股骨头血液供应受损，骨细胞和骨髓成分死亡，进而导致结构改变、股骨头塌陷和关节功能障碍，是应用GCs的严重并发症。目前临床上主要使用血管扩张药、抗凝药、活血化瘀的中药和双磷酸盐预防和治疗SONFH。

推荐建议13：长期或大剂量使用GCs的患者应进行PAI-1检测，含4G等位基因的患者为SONFH高风险患者，可考虑使用血管扩张药联合抗凝药物或者活血化瘀的中药，预防SONFH的发生（3级，中等推荐）。

推荐建议14：长期或大剂量使用GCs的患者用药前应检测ABCB1（3435 C>T）基因型，CC型患者可考虑使用血管扩张药联合抗凝药物或活血化瘀的中药（3级，中等推荐）。

• 新冠病毒感染合并肺部真菌感染

推荐建议15：当伏立康唑与奈玛特韦/利托那韦联合使用时，应检测CYP2C19 的基因型，用药期间监测伏立康唑血药浓度以评估伏立康唑的临床疗效，并根据监测结果调整用药方案（2级，强推荐）。

基于基因变异的伏立康唑与奈玛特韦/利托那 韦联合使用的推荐建议见表13。

推荐建议16：当伏立康唑与GCs（地塞米松、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、可的松和氢化可的松）联合使用时，应检测CYP2C19和CYP3A4的基因型，用药期间监测伏立康唑血药浓度以评估伏立康唑的临床疗效，并根据监测结果调整用药方案（3 级，弱推荐）。

基于基因变异的伏立康唑与GCs联合使用的推 荐建议见表14。

结束语

基因检测技术对于多重用药不良反应的预防和个体化精准治疗具有重要意义。本共识旨在规范并推动基因检测在呼吸系统疾病临床实践中的应用和普及，以期提高呼吸系统疾病患者的临床疗效，减少潜在不合理用药和药物相互作用导致的不良事件，为呼吸系统疾病的精准治疗提供参考。